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药品无菌包装:取样大小及统计处理(一)

确定规范操作的取样大小有助于制造商确保医疗器械包装处于无菌状态

无菌医疗器械产品在向医院的运送过程中必须保持无菌状态，这看似简单，但实际上要做到这一点并非易事。医疗器械业专业人员必须明确证实医疗器械包装能够在储存、操作及分销过程中保持其完整性。另外，做到这一点还必须考虑成本效益。

没有不存在缺陷的操作流程，而且分销及操作过程中的未知因素更增加了发生问题的几率。要了解将来发生事件的最终结果是不可能的，如医疗器械产品在使用时的无菌情况。医疗器械包装业利用研究成果、专业经验、累积的科学知识，通过控制生产过程以及管理机构的指导等，尽可能降低产品使用时染菌的风险。

本文将描述一个确保医疗器械包装保持无菌完整性的体系，以及该体系的目标、体系中各组件互相配合的重要性。充分了解各抽样检验方法的操作特性及统计处理的局限性，能够使制造商更好地协调医疗器械实现无菌包装的风险与成本。

低不合格率的量化

对一场足球比赛打分是合情合理的。但在医疗保健业，对全包装医疗器械的无菌保证水平打分，是否也有意义呢？如果可以这样，又如何来确定得分呢？衡量分值的可靠性又将如何？对于上述问题，分值可以定义为临用前打开包装时医疗器械产品无菌百分率。如果一个医疗器械产品在用于患者或终点部位时，发生染菌，则视为不合格。普遍接受的做法是要能够证实产品的包装完整，并且产品采用经验证的生产、灭菌工艺，同时可提供相关的证明文件。但尽管如此，最后还是没有能达到规定分值对装备磨损小的。

本文使用统计方法，分析了不合格的无菌包装导致产品染菌的几率。什么样的不合格几率是可接受的呢？ 0.1% （ 1000 件产品中出现 1 件染菌产品）？美国 FDA 声明：“医疗器械产品中存在活微生物将对患者，尤其是对于那些免疫机能较低的患者，带来十分严重的风险。”

包装产品由 B. Braun OEM/Industrial Div. 、 Kimberly Clark 、 Rolllprint Packaging Products Inc. 、 Perfecseal 、 Sherwood 、 Davis and Geck 和 Technipaq Inc. 提供。

普遍接受的期望值是零缺陷水平。但在实际操作中，建立抽样检验方法和放行检测标准时，必须确定合适的取样数。

在《遵循 FDA 程序指导手册》的一个较早版本中，有涉及可接受的质量水平（ AQL ）的内容。 AQL 是不合格百分比例的最大值，用于抽样检查时， AQL 可定为符合要求的工艺平均值。 FDA 规定的植入性及非植入性设备的 AQL 分别为 0.25% 和 0.65%出口代理 和田。2

美国质量协会在 ANSI/ASQ Z1.4 “ AQL 含义注释”中对 AQL 作了进一步的阐述：如客户对一个不合格率或一组不合格率指定 AQL 值，则表明如果相关批次的工艺平均不合格水平（或百分不合格率）未超过指定的 AQL 值，客户的验收抽样检验方法将接受该批次的绝大部分产品。3

上过滤芯述说明涉及到一种客户方的验收抽样检验方法。对于无菌医疗器械产品包装的验收，并没有特定的方法，因此，每位制造商都应设定自己的 风险水平 。

表面上看， AQL 并不能直接适用于这种情形。但可将“植入性器械不高于 0.25% ”及“非植入性器械不高于 0.65% ”视为目标值。后文讨论制造商在操作确认（ OQ ）中所用抽样检验方法的操作特征时，还将引用上述数值。

尽管这一概念很有趣，但终点的不合格检测仍很困难，且并非十分有用。量化罕见事件比例的统计分析效果也存在局限性。以一稳定的全包装医疗器械的无菌保障系统为例。假定从系统产出中随机选择的包装只在临用前打开，且该包装处于无菌状态。表 1 显示由数个指定样本测得的工艺不合格几率的置信上限为 90% 。在这种情况下，不合格可表现为包装上的孔洞，这些孔洞将导致活的微生物进入包装。在 90% 置信水平上， 100 个样本中不合格率为零并不能排除系统不合格率超过 23 ‰的可实验数据采取数据库管理方式能性，而这是不能接受的。换言之，如果总量为 100 的样本中没有出现不合格，在下一个总量为 1000 的样品中仍可能检测出 23 例不此次Magna公司在车身上不但使用了铝合金合格。

FDA 也意识到终以避免滚珠轴承及摆轴产生轴向窜动点检测的局限性。在最近的一份文件中， FDA 指出：“灭菌领域专家已确认，仅仅依靠成品检验是不足以保证整个产品的完整性的。因此，为了将分销中的医疗器械染菌几率的风险降至可接受的最低限度，有必要使用严格控制的已证实其有效性的灭菌工艺来处理每一批标示为无菌的医疗器械产品。” 1 值得注意的是， FDA 更注重判断和工艺而非终点检测。这供电电池种做法是理性的，而且也符合以下哲学观点：统计检测不应取代包装及工艺设计中的工程判断。

（待续）